近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)/羅爽團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的2,3-二烷基吲哚區(qū)域選擇性合成方法。相關(guān)研究以“Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to in Situ Formed Aldimine”為題發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025, e202501582.）上。該研究通過巧妙設(shè)計(jì)芳基乙烯取代異腈作為起始原料，在Pd-H催化體系下實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的2,3-二烷基吲哚構(gòu)建。近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強(qiáng)/羅爽團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種新型的2,3-二烷基吲哚區(qū)域選擇性合成方法。相關(guān)研究以“Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to in Situ Formed Aldimine”為題發(fā)表在《德國應(yīng)用化學(xué)》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025,e202501582.）上。該研究通過巧妙設(shè)計(jì)芳基乙烯取代異腈作為起始原料，在Pd-H催化體系下實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)的2,3-二烷基吲哚構(gòu)建。2,3-二烷基吲哚廣泛存在于各類天然產(chǎn)物及生物活性藥物分子當(dāng)中。然而，在眾多的吲哚合成方法中，相較于芳基取代的吲哚，區(qū)域選擇性合成2,3-二烷基吲哚則要困難得多。例如，經(jīng)典的Fisher吲哚合成在使用非對(duì)稱的酮作為底物時(shí)，常面臨區(qū)域選擇性的問題，導(dǎo)致產(chǎn)物難以分離。Larock吲哚合成雖然在一定程度上解決了區(qū)域選擇性的問題，但僅限于炔烴兩端的取代基位阻差異較大的情況下，并會(huì)使位阻較大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基啟動(dòng)，可區(qū)域選擇性構(gòu)建2,3-二烷基吲哚，但自由基前體的種類往往較為局限。因此開發(fā)新型的2,3-二烷基吲哚的區(qū)域選擇性合成方法仍然十分迫切。針對(duì)這一挑戰(zhàn)，朱強(qiáng)/羅爽團(tuán)隊(duì)提出了一種全新的催化策略：利用Pd-H催化劑，通過異腈與烯烴的順序插入形成烷基鈀中間體INT-1，并在富電子雙膦配體的作用下促使亞烷基鈀發(fā)生1,2-遷移，最終經(jīng)過質(zhì)子解離和去質(zhì)子化形成相應(yīng)的2,3-二烷基吲哚。該方法優(yōu)勢(shì)顯著，具有高區(qū)域選擇性，僅生成目標(biāo)產(chǎn)物，未見其它區(qū)域異構(gòu)體；具有優(yōu)異的底物適應(yīng)性，適用于多種鏈狀和環(huán)狀烯基取代芳基異腈；具有良好的產(chǎn)率，收率達(dá)到20-98%，克級(jí)制備時(shí)仍保持75%的高收率；具有廣泛的應(yīng)用潛力，可實(shí)現(xiàn)色氨酸類似物、13C標(biāo)記吲哚及烷基環(huán)化吲哚的高效合成。通過同位素標(biāo)記實(shí)驗(yàn)和密度泛函理論（DFT）計(jì)算，深入闡明了該反應(yīng)的機(jī)制，首次揭示了烷基鈀物種發(fā)生1，2遷移的獨(dú)特過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了過渡金屬催化的反應(yīng)模式認(rèn)知，更為吲哚類化合物的后續(xù)修飾與應(yīng)用提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支撐。廣州健康院朱強(qiáng)研究員和羅爽研究員為該論文的共同通訊作者，2022級(jí)博士研究生程思迪為第一作者。該項(xiàng)目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究基金以及廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。論文鏈接圖1?構(gòu)建2,3-二烷基吲哚的主要策略
近日，中國科學(xué)院南海海洋研究所研究員羅傳秀研究團(tuán)隊(duì)在孟加拉灣區(qū)域古植被與古季風(fēng)研究取得重要進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)利用在孟加拉扇區(qū)獲取的沉積巖芯，通過沉積物年代測(cè)試、孢粉分析等方法，重建了末次冰期以來孟加拉灣地區(qū)高分辨率的孢粉記錄和古植被演化，揭示了軌道尺度和千年尺度上印度季風(fēng)的變化和響應(yīng)機(jī)制，為科學(xué)預(yù)測(cè)全球變暖背景下印度季風(fēng)未來變化提供珍貴的歷史資料。??印度夏季風(fēng)（ISM）是全球主要的天氣和氣候系統(tǒng)之一，可影響世界超四分之一人口的社會(huì)經(jīng)濟(jì)，認(rèn)識(shí)印度夏季風(fēng)在自然條件下的演化規(guī)律有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。孟加拉扇區(qū)作為全球最大的海底扇區(qū)之一，其巨量的沉積物為研究印度季風(fēng)地質(zhì)歷史演化提供了絕佳條件。海洋沉積物中的陸源孢粉是重要的古植被和古氣候指標(biāo)，能重建過去的海洋和陸地環(huán)境變化。以往研究由于不同季風(fēng)指標(biāo)（如石筍δ18O和上升流記錄等）的多重影響因素，對(duì)晚第四紀(jì)不同時(shí)間尺度印度夏季風(fēng)的變化仍存在爭論。本項(xiàng)研究通過分析孟加拉灣兩個(gè)沉積巖芯（中扇YDY10和上扇E87-32B）的高分辨率孢粉記錄，重建了軌道尺度和千年尺度上區(qū)域植被動(dòng)態(tài)和印度夏季風(fēng)降水變化。結(jié)果表明：軌道尺度上，指示印度夏季風(fēng)降水的常綠闊葉植物孢粉（如大戟科、栲屬）受北半球夏季太陽輻射量（SSI）變化的驅(qū)動(dòng)，早-中全新世的印度夏季風(fēng)降水多于海洋同位素階段（MIS3 ）。在千年尺度上，常綠闊葉林孢粉在海因里希事件（H1）、新仙女木（YD）和8.2 千年冷干事件期間，呈現(xiàn)典型的低值特征，與減弱的北大西洋經(jīng)向翻轉(zhuǎn)環(huán)流（AMOC）變化一致。而上扇巖芯的常綠闊葉孢粉百分比從末次盛冰期至早-中全新世逐漸增加，表明印度夏季風(fēng)降水和河流輸入增強(qiáng)。該研究成果已發(fā)表在《第四紀(jì)科學(xué)評(píng)論》（Quaternary Science Reviews）期刊上，論文作者包括中國科學(xué)院南海海洋研究所博士生Ananna Rahman、研究員羅傳秀、研究員向榮、副研究員萬隨、博士生Md Hafijur Rahaman Khan、中國科學(xué)院青海鹽湖所研究員魏海成等。工作得到國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院青海省鹽湖地質(zhì)與環(huán)境重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室獎(jiǎng)勵(lì)經(jīng)費(fèi)以及國家自然科學(xué)基金委共享航次的支持。圖1? 研究區(qū)域及巖芯位置（含季風(fēng)環(huán)流與河流系統(tǒng)）圖2? 關(guān)鍵氣候指標(biāo)對(duì)比（如夏季太陽輻射 、大西洋經(jīng)向翻轉(zhuǎn)環(huán)流、孢粉百分比等）相關(guān)論文信息： Rahman A.,?Luo C.,Khan?M. H.R.,Wan S.,?Yang Y.,Wei H.,Xiang R.,Zhang L.,Liu J.,?Su?X.,? Huang Y.,2025. Evolution of Indian monsoon precipitation and vegetation dynamics in the Bay of Bengal region since the last glacial period. Quaternary Science Reviews 356,109314.文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.quascirev.2025.109314
近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究員和孔祥謙研究員團(tuán)隊(duì)在Science Immunology發(fā)表題為"?DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity"的研究論文。近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究員和孔祥謙研究員團(tuán)隊(duì)在Science Immunology發(fā)表題為"DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity"的研究論文。該研究揭示了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1通過表觀遺傳與蛋白質(zhì)互作雙重機(jī)制維持T細(xì)胞身份的關(guān)鍵作用，研發(fā)了通過表觀遺傳小分子抑制劑將T細(xì)胞誘導(dǎo)重編程為同時(shí)具有T細(xì)胞和NK細(xì)胞功能的NK樣細(xì)胞，有望為癌癥免疫細(xì)胞治療提供一種新細(xì)胞源。T細(xì)胞和NK細(xì)胞都是重要的免疫細(xì)胞。T細(xì)胞主要參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，而NK細(xì)胞是天然免疫系統(tǒng)的一部分，具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞的能力。它們?cè)谀[瘤免疫中體現(xiàn)出高度的互補(bǔ)性：T細(xì)胞可識(shí)別表達(dá)MHC-I的癌細(xì)胞，NK細(xì)胞則通過NK細(xì)胞受體（NCR）來識(shí)別MHC-I缺失的癌細(xì)胞。BCL11B是T細(xì)胞譜系發(fā)育和T細(xì)胞身份維持的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。研究團(tuán)隊(duì)首先發(fā)現(xiàn)DNMT1/UHRF1復(fù)合物與BCL11B存在相互作用，且DNMT1通過N端結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合BCL11B的鋅指結(jié)構(gòu)域，阻止其被泛素化降解。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，BCL11B通過招募DNMT1/UHRF1復(fù)合物到NK細(xì)胞相關(guān)基因的啟動(dòng)子區(qū)域，導(dǎo)致該區(qū)域的DNA甲基化修飾，從而抑制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。闡明BCL11B與DNMT1協(xié)同維持T細(xì)胞身份分子機(jī)理后，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)人外周血來源的T細(xì)胞用DNMT1的選擇性抑制劑GSK862進(jìn)行處理，導(dǎo)致BCL11B和DNMT1的蛋白降解，從而導(dǎo)致NKp30和NKp46等多種NK細(xì)胞特征性基因的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，使得T細(xì)胞表現(xiàn)出NK細(xì)胞的功能，能夠通過分泌穿孔素、顆粒酶B等效應(yīng)分子來殺傷腫瘤細(xì)胞。聯(lián)合使用DNMT1的選擇性抑制劑和組蛋白修飾酶EZH2的抑制劑可以進(jìn)一步提升NK樣細(xì)胞重編程效率和抗腫瘤活性。這種由表觀遺傳小分子抑制劑組合誘導(dǎo)獲得的NK樣細(xì)胞在人源化小鼠模型中展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性。CAR-T細(xì)胞也可通過同樣的方法被誘導(dǎo)重編程為識(shí)別癌抗原更廣泛，抗腫瘤活性更強(qiáng)的CAR-NK樣細(xì)胞。綜上所述，本項(xiàng)研究首次揭示了轉(zhuǎn)錄因子BCL11B與表觀調(diào)控復(fù)合體DNMT1/UHRF1協(xié)同維持T細(xì)胞身份的核心機(jī)制，并基于此開發(fā)了一種新型T細(xì)胞重編程技術(shù)，成功將其轉(zhuǎn)化為具有腫瘤殺傷功能的NK樣細(xì)胞。該研究為腫瘤的臨床免疫細(xì)胞治療提供了潛在來源，同時(shí)也為解析T細(xì)胞發(fā)育過程中的表觀遺傳調(diào)控提供了新的視角。廣州健康院李鵬研究員和孔祥謙研究員為該論文的共同通訊作者，博士后李搖、博士生王炯亮、博士后周林付和助理研究員顧文彬博士為共同第一作者。該研究得到了香港大學(xué)劉澎濤教授、廣州健康院王杰研究員的大力幫助。研究項(xiàng)目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國自然以及GIBH自主部署項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的支持。論文鏈接圖1?BCL11B與DNMT1協(xié)同抑制NK細(xì)胞相關(guān)基因表達(dá)，維持T細(xì)胞身份
巖石出露現(xiàn)象在山地生態(tài)系統(tǒng)中十分普遍，并以多種方式對(duì)生態(tài)系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響。例如，出露巖石通過“漏斗效應(yīng)”捕獲植物凋落物、雨水以及來自大氣沉降的養(yǎng)分和有機(jī)物，促進(jìn)土壤形成和養(yǎng)分積累。并且，巖體風(fēng)化過程釋放礦質(zhì)元素，進(jìn)一步影響土壤肥力和生態(tài)過程。然而，既往研究往往忽視巖石本身的作用，或僅關(guān)注生態(tài)系統(tǒng)中裸巖率的影響，對(duì)出露巖石大小和距離如何影響周圍土壤功能仍知之甚少。巖石出露現(xiàn)象在山地生態(tài)系統(tǒng)中十分普遍，并以多種方式對(duì)生態(tài)系統(tǒng)功能產(chǎn)生影響。例如，出露巖石通過“漏斗效應(yīng)”捕獲植物凋落物、雨水以及來自大氣沉降的養(yǎng)分和有機(jī)物，促進(jìn)土壤形成和養(yǎng)分積累。并且，巖體風(fēng)化過程釋放礦質(zhì)元素，進(jìn)一步影響土壤肥力和生態(tài)過程。然而，既往研究往往忽視巖石本身的作用，或僅關(guān)注生態(tài)系統(tǒng)中裸巖率的影響，對(duì)出露巖石大小和距離如何影響周圍土壤功能仍知之甚少?；诖?，中國科學(xué)院亞熱帶農(nóng)業(yè)生態(tài)研究所王克林研究員團(tuán)隊(duì)趙杰研究員在環(huán)江站喀斯特森林開展調(diào)查，選取不同大小的出露巖石，將其直徑分為0–1m、1–2m、2–3m、3–4m、4–5m 五個(gè)等級(jí)，在每個(gè)巖石周圍兩個(gè)不同距離（0–10cm和10–20cm）處采集凋落物和土壤樣品。用五個(gè)關(guān)鍵土壤功能來評(píng)估土壤多功能性，包括養(yǎng)分供應(yīng)、微生物生長效率、土壤有機(jī)質(zhì)分解、養(yǎng)分循環(huán)和植物-微生物共生。研究旨在揭示出露巖石的大小和距離出露巖石的距離對(duì)土壤多功能性的影響及其驅(qū)動(dòng)機(jī)制。研究結(jié)果表明，由于“漏斗效應(yīng)”，靠近出露巖石的土壤表現(xiàn)出更高的多功能性和微生物生長效率，這些區(qū)域可能成為生態(tài)系統(tǒng)中巖石、土壤、微生物和植物之間的持續(xù)相互作用和反饋循環(huán)的“熱區(qū)”。雖然凋落物隨巖石尺寸的增大而增加，但出露巖石對(duì)周圍土壤多功能性的影響呈駝峰型曲線，即土壤多功能性隨巖石尺寸的增加呈現(xiàn)出“先增后減”的趨勢(shì)。盡管較大尺寸的巖石出露能夠捕獲更多凋落物，但由于分解的植物殘?bào)w所形成的土壤有機(jī)碳未必能穩(wěn)定存在。相比之下，中等規(guī)模的巖石釋放更多的鈣，與植物殘?bào)w相互作用，形成穩(wěn)定的土壤有機(jī)碳，從而維持更高的土壤多功能性?？傮w而言，出露巖石附近的土壤受益于額外的資源，如植物凋落物、降雨、大氣沉積和巖石風(fēng)化釋放的營養(yǎng)物質(zhì)，這可能直接導(dǎo)致較高的土壤多功能性；然而，過大的巖石可能會(huì)阻礙這些資源對(duì)土壤多功能性作出貢獻(xiàn)。研究建議在未來的山地生態(tài)系統(tǒng)功能調(diào)查和模型中納入巖石大小和距離等因素，以提高評(píng)估的準(zhǔn)確性。上述研究成果以Linking rock outcrop size and distance to soil multifunctionality in mountain ecosystems為題發(fā)表在國際生態(tài)學(xué)經(jīng)典期刊Functional Ecology上，該研究得到了國家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的共同資助。論文鏈接巖石出露對(duì)土壤多功能性的影響機(jī)制概念圖
近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)學(xué)成像全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)工所醫(yī)學(xué)人工智能研究中心黃明強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在大模型AI芯片領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，其研究成果在電路與系統(tǒng)領(lǐng)域頂級(jí)期刊IEEE Transactions on Circuits and Systems I: Regular Papers上在線發(fā)表，論文題目為"EdgeLLM: A Highly Efficient CPU-FPGA Heterogeneous Edge Accelerator for Large Language Models"。近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)學(xué)成像全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、醫(yī)工所醫(yī)學(xué)人工智能研究中心黃明強(qiáng)團(tuán)隊(duì)在大模型AI芯片領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，其研究成果在電路與系統(tǒng)領(lǐng)域頂級(jí)期刊IEEE Transactions on Circuits and Systems I: Regular Papers上在線發(fā)表，論文題目為"EdgeLLM: A Highly Efficient CPU-FPGA Heterogeneous Edge Accelerator for Large Language Models"。該研究成功攻克人工智能大語言模型（LLM）在資源受限邊緣設(shè)備部署的核心難題，為智能機(jī)器人、便攜設(shè)備等場(chǎng)景的實(shí)時(shí)AI應(yīng)用提供了創(chuàng)新解決方案。自2017年以來，Transformer算法在自然語言處理和計(jì)算機(jī)視覺（CV）研究領(lǐng)域迅速成為人工智能領(lǐng)域的主導(dǎo)力量。通過引入自注意力機(jī)制，Transformer改變了傳統(tǒng)的序列建模方法，不再依賴卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)或循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行特征提取和序列處理。這一創(chuàng)新不僅增強(qiáng)了模型的并行化能力，使得大規(guī)模模型的訓(xùn)練成為可能，還顯著提升了模型性能。在Transformer取得成功之后，研究人員開始探索更大的模型，這些模型通常擁有數(shù)百億甚至更多的參數(shù)，被稱為“大語言模型”。大語言模型不僅增強(qiáng)了人工智能的語言處理能力，還推動(dòng)了AI更廣泛的技術(shù)進(jìn)步，為教育、娛樂、醫(yī)療和商業(yè)等行業(yè)帶來了革命性的變革。但是大語言模型在資源受限的端側(cè)系統(tǒng)部署仍存在較大的困難。首先，大語言模型計(jì)算量龐大以及內(nèi)存訪問需求極高?，F(xiàn)有解決方案通常將這些權(quán)重參數(shù)量化為INT4格式。然而，為了確保計(jì)算精度，模型中的激活函數(shù)仍然保持FP16格式。因此，在前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（FFN）層中，系統(tǒng)需要支持FP16INT4格式的矩陣乘法。另一方面，在多頭注意力（MHA）模塊中，KV緩存作為激活數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)生成，因此涉及KV緩存的矩陣乘法需要FP16FP16格式。因此，設(shè)計(jì)混合精度計(jì)算單元以加速LLM變得尤為重要。我們分析了前饋網(wǎng)絡(luò)（FFN）和多頭注意力（MHA）的計(jì)算需求，提出了高效率的混合精度計(jì)算單元以及組脈動(dòng)陣列架構(gòu)。此外，我們還提出了對(duì)數(shù)尺度結(jié)構(gòu)化稀疏性和塊級(jí)量化方法，以在硬件效率和算法精度之間取得平衡。此外，在大語言模型中，定義計(jì)算流程的算子圖極其復(fù)雜，包含數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)以復(fù)雜方式相互連接的算子，確保從一個(gè)算子到另一個(gè)算子的過渡無縫且高效成為了一項(xiàng)重大挑戰(zhàn)。該團(tuán)隊(duì)分析了大語言模型中的編譯需求，設(shè)計(jì)了一種統(tǒng)一且通用的數(shù)據(jù)格式，適用于所有算子和AI算法中的高維張量結(jié)構(gòu)，使系統(tǒng)能夠快速執(zhí)行算子操作而無需任何數(shù)據(jù)重排。隨后，開發(fā)了端到端的編譯方案，其中動(dòng)態(tài)編譯用于處理不同輸入token長度，指令流水線策略用于減少延遲。該方案能夠動(dòng)態(tài)編譯所有算子，并將整個(gè)模型映射到CPU-FPGA異構(gòu)系統(tǒng)上。最終，整個(gè)設(shè)計(jì)成功部署在AMDXilinx VCU128 FPGA上。與GPU相比，該系統(tǒng)的吞吐量提高了1.91倍，能效提高了7.55倍；與最先進(jìn)的FPGA加速器FlightLLM相比，整體性能提升了10%到24%。該成果有望應(yīng)用于新一代具身智能機(jī)器人、手機(jī)AI大模型等應(yīng)用場(chǎng)景中。中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院黃明強(qiáng)研究員為第一作者，南方科技大學(xué)深港微電子學(xué)院為合作單位。該研究得到了醫(yī)學(xué)成像科學(xué)與技術(shù)系統(tǒng)全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、科技創(chuàng)新-2030重大科技項(xiàng)目的資助。圖1：文章上線截圖圖2：AI帶來革命性的變革圖3：端側(cè)FPGA-大模型 推理系統(tǒng)圖4：不同計(jì)算平臺(tái)的數(shù)據(jù)
近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等機(jī)構(gòu)在Cell Reports Medicine發(fā)表題為“CD4+?anti-TGFβ CAR T cells and CD8+?conventional CAR T cells exhibit synergistic antitumor effects”的研究論文。該研究首次證實(shí)CD4+靶向TGFβ的CAR-T細(xì)胞（T28zT2 T細(xì)胞）與CD8+靶向GPC3或MSLN的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，為實(shí)體瘤免疫治療提供了全新策略，并同步啟動(dòng)針對(duì)肝癌和胰腺癌等實(shí)體瘤的相關(guān)臨床研究（NCT03198052）。近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院等機(jī)構(gòu)在Cell Reports Medicine發(fā)表題為“CD4+?anti-TGFβ CAR T cells and CD8+?conventional CAR T cells exhibit synergistic antitumor effects”的研究論文。該研究首次證實(shí)CD4+靶向TGFβ的CAR-T細(xì)胞（T28zT2 T細(xì)胞）與CD8+靶向GPC3或MSLN的CAR-T細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)，為實(shí)體瘤免疫治療提供了全新策略，并同步啟動(dòng)針對(duì)肝癌和胰腺癌等實(shí)體瘤的相關(guān)臨床研究（NCT03198052）。TGFβ1是腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵抑制性因子，可抑制CD4+?T細(xì)胞、CD8+?T細(xì)胞及NK細(xì)胞的效應(yīng)功能。然而，TGFβ1也能夠通過促進(jìn)CD8+?T細(xì)胞重編程為組織駐留記憶T細(xì)胞（Trm細(xì)胞），增強(qiáng)其續(xù)存和定植能力。這表明TGFβ信號(hào)具備高度的亞群依賴性，即可作為抑制性因子，也能通過特定途徑重塑T細(xì)胞功能。研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)了一款新型靶向TGFβ的CAR-T細(xì)胞（T28zT2 T細(xì)胞），通過中和TGFβ信號(hào)逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，并展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤潛力。研究發(fā)現(xiàn)，CD4+?T28zT2細(xì)胞在TGFβ1刺激下可在血液和腫瘤中長期存活，并分泌Granzyme B和IFN-γ直接殺傷腫瘤；而CD8+?T28zT2 T細(xì)胞則未顯示同等抗腫瘤效應(yīng)。進(jìn)一步分析表明，腫瘤浸潤的CD4+?T28zT2細(xì)胞高表達(dá)TCF-1、IL7R和CXCR3，呈現(xiàn)記憶樣T細(xì)胞特征，同時(shí)上調(diào)NKG2D并降低PD-1/LAG3等耗竭標(biāo)志物，顯著增強(qiáng)其抗腫瘤活性。此外，CD4+?T28zT2細(xì)胞能夠重塑腫瘤微環(huán)境，協(xié)同增強(qiáng)靶向GPC3或MSLN的CD8+?CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤能力，呈現(xiàn)倍增效應(yīng)。機(jī)制研究揭示，CD4+?T28zT2細(xì)胞通過阻斷TGFβ1誘導(dǎo)的線粒體分裂和膜電位抑制維持效應(yīng)功能，同時(shí)通過CXCR3高表達(dá)促進(jìn)腫瘤浸潤，NKG2D的上調(diào)則精準(zhǔn)遞送殺傷因子以避免全身毒性?；谶@一突破，團(tuán)隊(duì)已啟動(dòng)相關(guān)臨床研究（NCT03198052），旨在評(píng)估“CD4+靶向TGFβ CAR-T聯(lián)合CD8+靶向MLSN或GPC3 CAR-T”治療惡性實(shí)體腫瘤的安全性和有效性。該療法有望突破目前實(shí)體瘤CAR-T細(xì)胞療法響應(yīng)率低、復(fù)發(fā)率高的瓶頸，推動(dòng)CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的臨床轉(zhuǎn)化。廣州健康院李鵬研究員為論文的唯一通訊作者。中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心鄭迪威博士、廣州健康院秦樂副研究員為共同第一作者。研究項(xiàng)目得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國自然以及GIBH自主部署項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)的支持。論文鏈接圖1?CD4+靶向TGFβ CAR-T細(xì)胞具備殺傷癌細(xì)胞和協(xié)同抗癌雙重作用
