近日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院李鵬研究員和孔祥謙研究員團隊在Science Immunology發(fā)表題為"DNMT1 inhibition reprograms T cells to NK-like cells with potent antitumor activity"的研究論文。該研究揭示了DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1通過表觀遺傳與蛋白質(zhì)互作雙重機制維持T細胞身份的關(guān)鍵作用，研發(fā)了通過表觀遺傳小分子抑制劑將T細胞誘導(dǎo)重編程為同時具有T細胞和NK細胞功能的NK樣細胞，有望為癌癥免疫細胞治療提供一種新細胞源。
T細胞和NK細胞都是重要的免疫細胞。T細胞主要參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，而NK細胞是天然免疫系統(tǒng)的一部分，具有直接殺傷腫瘤細胞和病毒感染細胞的能力。它們在腫瘤免疫中體現(xiàn)出高度的互補性：T細胞可識別表達MHC-I的癌細胞，NK細胞則通過NK細胞受體（NCR）來識別MHC-I缺失的癌細胞。
BCL11B是T細胞譜系發(fā)育和T細胞身份維持的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。研究團隊首先發(fā)現(xiàn)DNMT1/UHRF1復(fù)合物與BCL11B存在相互作用，且DNMT1通過N端結(jié)構(gòu)域直接結(jié)合BCL11B的鋅指結(jié)構(gòu)域，阻止其被泛素化降解。進一步發(fā)現(xiàn)，BCL11B通過招募DNMT1/UHRF1復(fù)合物到NK細胞相關(guān)基因的啟動子區(qū)域，導(dǎo)致該區(qū)域的DNA甲基化修飾，從而抑制相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。
闡明BCL11B與DNMT1協(xié)同維持T細胞身份分子機理后，研究團隊對人外周血來源的T細胞用DNMT1的選擇性抑制劑GSK862進行處理，導(dǎo)致BCL11B和DNMT1的蛋白降解，從而導(dǎo)致NKp30和NKp46等多種NK細胞特征性基因的轉(zhuǎn)錄上調(diào)，使得T細胞表現(xiàn)出NK細胞的功能，能夠通過分泌穿孔素、顆粒酶B等效應(yīng)分子來殺傷腫瘤細胞。
聯(lián)合使用DNMT1的選擇性抑制劑和組蛋白修飾酶EZH2的抑制劑可以進一步提升NK樣細胞重編程效率和抗腫瘤活性。這種由表觀遺傳小分子抑制劑組合誘導(dǎo)獲得的NK樣細胞在人源化小鼠模型中展現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性。CAR-T細胞也可通過同樣的方法被誘導(dǎo)重編程為識別癌抗原更廣泛，抗腫瘤活性更強的CAR-NK樣細胞。
綜上所述，本項研究首次揭示了轉(zhuǎn)錄因子BCL11B與表觀調(diào)控復(fù)合體DNMT1/UHRF1協(xié)同維持T細胞身份的核心機制，并基于此開發(fā)了一種新型T細胞重編程技術(shù)，成功將其轉(zhuǎn)化為具有腫瘤殺傷功能的NK樣細胞。該研究為腫瘤的臨床免疫細胞治療提供了潛在來源，同時也為解析T細胞發(fā)育過程中的表觀遺傳調(diào)控提供了新的視角。
廣州健康院李鵬研究員和孔祥謙研究員為該論文的共同通訊作者，博士后李搖、博士生王炯亮、博士后周林付和助理研究員顧文彬博士為共同第一作者。該研究得到了香港大學(xué)劉澎濤教授、廣州健康院王杰研究員的大力幫助。研究項目得到了國家重點研發(fā)計劃、國自然以及GIBH自主部署項目等經(jīng)費的支持。
圖1?BCL11B與DNMT1協(xié)同抑制NK細胞相關(guān)基因表達，維持T細胞身份
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