近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強/羅爽團隊開發(fā)了一種新型的2,3-二烷基吲哚區(qū)域選擇性合成方法。相關研究以“Regiospecific 2,3-Dialkylindole Synthesis Enabled by Alkylpalladium 1,2-Migration to in Situ Formed Aldimine”為題發(fā)表在《德國應用化學》（Angew. Chem. Int. Ed. 2025,e202501582.）上。該研究通過巧妙設計芳基乙烯取代異腈作為起始原料，在Pd-H催化體系下實現了精準的2,3-二烷基吲哚構建。
2,3-二烷基吲哚廣泛存在于各類天然產物及生物活性藥物分子當中。然而，在眾多的吲哚合成方法中，相較于芳基取代的吲哚，區(qū)域選擇性合成2,3-二烷基吲哚則要困難得多。例如，經典的Fisher吲哚合成在使用非對稱的酮作為底物時，常面臨區(qū)域選擇性的問題，導致產物難以分離。Larock吲哚合成雖然在一定程度上解決了區(qū)域選擇性的問題，但僅限于炔烴兩端的取代基位阻差異較大的情況下，并會使位阻較大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基啟動，可區(qū)域選擇性構建2,3-二烷基吲哚，但自由基前體的種類往往較為局限。因此開發(fā)新型的2,3-二烷基吲哚的區(qū)域選擇性合成方法仍然十分迫切。
針對這一挑戰(zhàn)，朱強/羅爽團隊提出了一種全新的催化策略：利用Pd-H催化劑，通過異腈與烯烴的順序插入形成烷基鈀中間體INT-1，并在富電子雙膦配體的作用下促使亞烷基鈀發(fā)生1,2-遷移，最終經過質子解離和去質子化形成相應的2,3-二烷基吲哚。
該方法優(yōu)勢顯著，具有高區(qū)域選擇性，僅生成目標產物，未見其它區(qū)域異構體；具有優(yōu)異的底物適應性，適用于多種鏈狀和環(huán)狀烯基取代芳基異腈；具有良好的產率，收率達到20-98%，克級制備時仍保持75%的高收率；具有廣泛的應用潛力，可實現色氨酸類似物、13C標記吲哚及烷基環(huán)化吲哚的高效合成。通過同位素標記實驗和密度泛函理論（DFT）計算，深入闡明了該反應的機制，首次揭示了烷基鈀物種發(fā)生1，2遷移的獨特過程。這一發(fā)現不僅豐富了過渡金屬催化的反應模式認知，更為吲哚類化合物的后續(xù)修飾與應用提供了強有力的技術支撐。
廣州健康院朱強研究員和羅爽研究員為該論文的共同通訊作者，2022級博士研究生程思迪為第一作者。該項目得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金以及廣州市科技計劃項目等項目的支持。
圖1?構建2,3-二烷基吲哚的主要策略
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