廣州健康院科學(xué)家發(fā)現(xiàn)線粒體應(yīng)激調(diào)控干細胞命運的“線粒體遇見”mtMET新模式

4月9日，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院劉興國團隊與廣州醫(yī)科大學(xué)應(yīng)仲富團隊在Nature Metabolism期刊上發(fā)表了一篇題為The mitochondrial unfolded protein response inhibits pluripotency acquisition and mesenchymal-to-epithelial transition in somatic cell reprogramming的文章。揭示了線粒體未折疊蛋白反應(yīng)（Mitochondrial unfolded protein response,UPR^mt）在多能干細胞命運中通過c-Jun調(diào)控組蛋白乙?；M而影響間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）的新模式（mitochondrial UPR-modulated MET，mtMET)。這一模式的英文縮寫MET是“遇見”的過去式，因此將這一新模式稱為“線粒體遇見”。該研究進一步擴展了線粒體反向調(diào)控細胞核并調(diào)控細胞命運的研究領(lǐng)域。此外，團隊證明 UPR^mt通過增強上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化 (EMT)促進腫瘤遷移和侵襲，揭示了腫瘤治療的潛在新靶點。

UPR^mt是一條重要的線粒體到核的反向調(diào)控途徑，線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)失衡、活性氧(ROS)升高、線粒體和核基因表達不平衡或者線粒體功能障礙都會激活UPR^mt，其激活可以啟動由細胞核編碼的線粒體熱休克蛋白和蛋白酶等基因群轉(zhuǎn)錄活化程序，促進線粒體功能在應(yīng)激反應(yīng)中的維持。在線蟲中UPR^mt會延長壽命，然而在哺乳動物細胞中UPR^mt在干細胞命運決定和發(fā)育中的作用，在很大程度上仍未得到探索。

團隊首先全面的檢測多能性的不同狀態(tài)：獲得、退出，以及二細胞期-著床前-著床后的狀態(tài)轉(zhuǎn)換中UPR^mt的變化規(guī)律。結(jié)果表明，多能性獲得、退出時，?UPR^mt具有顯著的變化。其中，UPR^mt在多能性獲得早期階段短暫激活，隨后逐漸減弱。同時發(fā)現(xiàn)c-Myc是UPR^mt激活的關(guān)鍵因子。c-Myc的過表達能夠顯著增加UPR^mt的標(biāo)志物Hsp60的表達，而其他轉(zhuǎn)錄因子（Sox2、Klf4和Oct4）則沒有類似效果。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，在多能性的獲得中UPR^mt的激活抑制了MET過程。團隊同時也檢測了哺乳動物早期分化和腫瘤中，UPR^mt同樣發(fā)揮了調(diào)控MET的作用。UPR^mt的激活可以增強癌細胞的遷移和侵襲能力。

在機制方面，團隊通過篩選獲得UPR^mt反向調(diào)控通路中的全新關(guān)鍵因子c-Jun。c-Jun是一個原癌基因，會抑制多能性的獲得，而UPR^mt的激活會促進c-Jun的表達。c-Jun通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控，上調(diào)乙酰輔酶A代謝酶的表達，從而降低乙酰輔酶A的水平。由于乙酰輔酶A與組蛋白乙?；芮邢嚓P(guān)，研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)UPR^mt的激活會減少組蛋白的乙?；?，特別是H3K9乙?；?/span>H3K9Ac）的水平。團隊繼續(xù)發(fā)現(xiàn)UPR^mt的激活會減少H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因（E-cadherin和Epcam等基因）啟動子區(qū)域的結(jié)合，這種H3K9Ac水平的降低使得H3K9Ac與上皮樣相關(guān)基因的結(jié)合減少并抑制上皮樣相關(guān)基因的表達，抑制MET。通過補充乙酰輔酶A的前體物質(zhì)（如乙酸、檸檬酸和丙酮酸），可以恢復(fù)H3K9Ac的水平，并恢復(fù)MET相關(guān)基因的表達水平。

綜上，這項研究首次揭示了在多能干細胞命運調(diào)控中UPR^mt通過c-Jun降低乙酰輔酶A水平，減少組蛋白乙?；?，進而抑制MET的新通路。這種線粒體調(diào)控MET的模式也存在于早期分化和腫瘤領(lǐng)域，是具有廣泛性的生物作用模式。

“千錘百煉志如鋼，萬難不移意未央”，當(dāng)線粒體面臨“壓力山大”時，她會悄悄告訴細胞核，細胞核會發(fā)出指令改變細胞的“顏值”：能屈能伸的細胞從彼此之間緊密附著的上皮細胞“靜若處子”，變?yōu)?/span>表現(xiàn)出更多的遷移和侵襲能力的間充質(zhì)細胞“動若脫兔”。而這一細胞變身，聯(lián)系了UPR^mt、干細胞這兩大長壽因素，正是“管卻細胞變身事，自信人生雙甲長”。

本研究是中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院、廣州醫(yī)科大學(xué)、中國科學(xué)院香港創(chuàng)新研究院再生醫(yī)學(xué)與健康創(chuàng)新中心、香港中文大學(xué)、山東農(nóng)業(yè)大學(xué)、香港大學(xué)、西湖大學(xué)等多個研究組合作完成。本研究獲國家重點研發(fā)項目、中國科學(xué)院、國家自然科學(xué)基金、廣東省和廣州市的經(jīng)費支持。

論文鏈接

圖1?線粒體未折疊蛋白反應(yīng)通過調(diào)控間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化阻礙細胞多能性獲得