以CAR-T、CAR-NK為代表的免疫細(xì)胞療法被認(rèn)為是最有可能戰(zhàn)勝腫瘤的新技術(shù)，但目前的發(fā)展遠(yuǎn)達(dá)不到預(yù)期。多數(shù)在研的CAR-T和CAR-NK細(xì)胞療法都普遍存在“應(yīng)對腫瘤抗原異質(zhì)性不力”、“體內(nèi)活性不足”和“難以適應(yīng)抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）”等缺陷，導(dǎo)致患者難以從中獲益。近期，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院（簡稱“深圳先進(jìn)院”）萬曉春團(tuán)隊在Experimental Hematology & Oncology和Journal for ImmunoTherapy of Cancer期刊上連續(xù)發(fā)表三項研究成果，為解決限制腫瘤免疫治療效果的核心問題提出了新的解決方案。深圳先進(jìn)技術(shù)研究院先進(jìn)院博士生張鵬超、牛祥云和Muhammad Auwal Saliu分別為論文第一作者，萬曉春研究員、章桂忠和劉茂玄副研究員為這些工作的通訊作者。
團(tuán)隊通過創(chuàng)新性整合CAR-T與雙特異性T細(xì)胞銜接子（BiTEs），構(gòu)建出具有雙重靶向能力的BiTEs CAR-T細(xì)胞。該設(shè)計采用納米抗體和天然受體作為抗原結(jié)合域，具有免疫原性低和表達(dá)穩(wěn)定等優(yōu)勢，顯著提升CAR-T細(xì)胞對抗腫瘤抗原異質(zhì)性的能力，在動物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果和良好的安全性（圖1）。該研究在抗原識別維度突破了傳統(tǒng)單靶點(diǎn)限制，為解決腫瘤抗原異質(zhì)性、腫瘤抗原逃逸問題提供了潛力策略。
在CAR-NK細(xì)胞活性調(diào)控方面，團(tuán)隊深入解析了CD28與4-1BB共刺激域在NK細(xì)胞中的功能差異及其分子機(jī)制，通過系統(tǒng)性比較CAR信號下游分子網(wǎng)絡(luò)，成功鑒定出關(guān)鍵調(diào)控分子MAP3K8。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，靶向干預(yù)MAP3K8可顯著增強(qiáng)CAR-NK細(xì)胞的抗腫瘤功能（圖2）。該研究不僅為優(yōu)化CAR-NK療法提供了新靶點(diǎn)，也為共刺激域的選擇提供了理論依據(jù)。
針對實(shí)體瘤治療的"最后壁壘"——抑制性TME，團(tuán)隊開發(fā)了活性響應(yīng)型CAR(Fla)-T細(xì)胞：當(dāng)CAR激活時，可誘導(dǎo)TLR5配體flagellin的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)TME的動態(tài)重塑。這種"治療-改造"協(xié)同策略不僅增強(qiáng)CAR-T功能，從而更好地清除抗原陽性腫瘤細(xì)胞；還能有效激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫，增強(qiáng)機(jī)體對抗原異質(zhì)性腫瘤細(xì)胞的殺傷。因此，CAR(Fla)-T細(xì)胞在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞更強(qiáng)的抗腫瘤效果（圖3）。該研究實(shí)現(xiàn)了從對TME的被動耐受向主動改造的模式轉(zhuǎn)變，為靶向TME增強(qiáng)CAR-T療效提供新的思路和潛在的技術(shù)方案。
這些研究分別從靶向識別、活性調(diào)控、微環(huán)境干預(yù)三個維度構(gòu)建了新的解決方案，對實(shí)體瘤免疫細(xì)胞療法的發(fā)展具有積極的意義。研究工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、廣東省基礎(chǔ)與應(yīng)用基礎(chǔ)研究、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項基金、深圳市科技創(chuàng)新委員會等項目經(jīng)費(fèi)的資助。
論文上線截圖
圖1. BiTEs CAR-T cells?在斑馬魚和小鼠移植瘤模型中展現(xiàn)出更強(qiáng)的抗腫瘤效果
圖2. 28z CAR-NK優(yōu)于BBz CAR-NK細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)機(jī)制研究與驗(yàn)證
圖3. CAR(Fla)-T細(xì)胞具有比傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞更好的體內(nèi)抗腫瘤活性
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