研究團隊運用高通量空間轉錄組技術，對小鼠從胚胎第12.5天（E12.5）到出生后（P0）的肺發(fā)育過程進行了詳細描繪。通過這一技術，研究人員能夠精準地分析基因在空間和時間上的表達模式，從而揭示肺發(fā)育過程中的復雜調控機制。研究揭示了肺氣道沿近端-遠端軸的發(fā)育過程，不同區(qū)域展現出獨特的基因表達模式。近端（靠近氣管）區(qū)域中，Sox2和Foxj1基因表達豐富；而在遠端（靠近肺泡）區(qū)域，Sox9和Etv5基因則更為突出。這一發(fā)現有助于理解氣道發(fā)育的空間特異性調控機制。
研究發(fā)現了兩個不同的肺泡生態(tài)位（D2和D7），它們處于不同的發(fā)育狀態(tài)。其中，D2生態(tài)位以Angpt2和Epha3基因的高表達為標志，表現出更高的成熟度，并在出生時的肺泡發(fā)育成熟中發(fā)揮關鍵作用。這一發(fā)現揭示了肺泡發(fā)育過程中的異質性，為深入理解肺泡成熟的調控提供了線索。研究團隊鑒定了驅動肺發(fā)育的關鍵轉錄因子和調控網絡。例如，Foxa1在近端氣道的發(fā)育中起著至關重要的作用，而Tbx2和Cux1則對于遠端氣道和肺泡成熟至關重要。這些轉錄因子通過復雜的調控網絡，精確地指導肺發(fā)育過程中的細胞分化和組織形成。
在更成熟的肺泡生態(tài)位中，VEGF、ANGPT和EPHA等信號通路高度活躍。這些信號通路在肺泡成熟和血管生成中發(fā)揮著重要作用。這一發(fā)現為理解肺發(fā)育過程中的細胞間通訊和微環(huán)境調控提供了重要依據。這一詳細的分子圖譜為理解人類肺發(fā)育提供了重要的研究基礎，并可能為治療呼吸系統(tǒng)疾病帶來新的治療策略。通過比較小鼠和人類肺中的空間基因表達模式，研究人員識別了物種保守和特異性的基因表達特征。這一比較分析有助于發(fā)現治療特發(fā)性肺纖維化（IPF）和慢性阻塞性肺疾?。–OPD）等疾病的新靶點，為開發(fā)針對性的治療手段提供了科學依據。
廣州健康院/中國科技大學聯合培養(yǎng)博士生孟小高、廣州實驗室李文佳為本文的共同第一作者。研究項目得到了國家重點研發(fā)計劃、國自然以及GIBH自主部署項目等經費的支持。
圖1?該研究利用高通量空間轉錄組學繪制小鼠胚胎期主要階段到出生后P0天的時空分子圖譜，突出了肺發(fā)育的
分子軌跡、近端和遠端氣道發(fā)育的空間模式、肺泡發(fā)育的生態(tài)位異質性和肺發(fā)育中的信號通路調控。
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