高尿酸血癥是由于機(jī)體嘌呤代謝紊亂，導(dǎo)致其代謝終產(chǎn)物尿酸在血中異常蓄積而形成的慢性代謝性疾病。近年來，由于生活方式，飲食結(jié)構(gòu)等變化，患者數(shù)量迅猛增加，在部分發(fā)達(dá)國家發(fā)病率高達(dá)30%~40%，而在我國部分省市成年男性人群中，高尿酸血癥與痛風(fēng)的合計(jì)患病率也已經(jīng)高達(dá)25%~35%。高尿酸血癥與痛風(fēng)不僅是高血壓、心腦血管疾病、慢性腎臟病與糖尿病的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，痛風(fēng)更是給患者造成了巨大的疼痛，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。
近年來，尿酸氧化酶（UOx）重組制劑成為高尿酸血癥與痛風(fēng)等疾病治療的新方法。UOx是尿酸分解代謝的關(guān)鍵起始酶，在許多生物體內(nèi)都有表達(dá)。然而在人類進(jìn)化過程中，由于UOx基因的突變失活，導(dǎo)致人體無法像其他物種那樣通過尿酸分解途徑將尿酸代謝為水溶性更高的尿囊素。因此，通過補(bǔ)充外源性UOx來治療高尿酸血癥的酶替代療法（ERT）應(yīng)運(yùn)而生。尿酸酶天然形式半衰期短且免疫原性強(qiáng)，現(xiàn)有的聚乙二醇化尿酸酶藥物制劑（PEG-UOx，如Pegloticase）雖延長了藥物半衰期，但仍存在明顯的“加速血液清除”（ABC）效應(yīng)，高達(dá)92%的患者會產(chǎn)生抗藥抗體，42%產(chǎn)生抗PEG抗體，導(dǎo)致療效下降甚至誘發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)，使得該制劑臨床應(yīng)用受到極大限制。COVID-19大流行期間廣泛使用的PEG化mRNA疫苗進(jìn)一步加劇了人群對PEG的預(yù)存抗體問題，這使得PEG修飾類藥物的臨床應(yīng)用面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，亟需開發(fā)新的蛋白藥物修飾技術(shù)。
2025年3月5日，北京大學(xué)呂華團(tuán)隊(duì)、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院羅小舟團(tuán)隊(duì)、國家納米科學(xué)中心楊雨荷團(tuán)隊(duì)在Angewandte Chemie International Edition上發(fā)表合作文章“Nanourchin-like Uricase-Poly(L-proline) Conjugate with Retained Enzymatic Activity, Mitigated Immunogenicity, and Sustained Efficacy Upon Repeated Administrations”，提出一種全新的蛋白藥物修飾方法，為解決蛋白藥物長效化與高免疫原性難題提供重要突破手段。
研究團(tuán)隊(duì)通過獨(dú)創(chuàng)的“原位接枝聚合”技術(shù)，將剛性聚脯氨酸（PLP）以高密度原位修飾于尿酸酶表面，形成具有納米級“海膽”結(jié)構(gòu)的尿酸氧化酶-聚脯氨酸偶聯(lián)物（UOx-PLP）。其核心突破包括：
1）高密度屏蔽效應(yīng)：每個(gè)UOx亞基接枝13.8條聚脯氨酸鏈，形成致密保護(hù)層，有效掩蓋免疫原性表位。
2）優(yōu)異穩(wěn)定性：在高溫、凍融、凍干以及蛋白酶環(huán)境中，聚脯氨酸偶聯(lián)物UOx-PLP的穩(wěn)定性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)PEG化藥物。
3）低免疫原性，無加速清除效應(yīng)：在連續(xù)給藥后，抗UOx抗體水平僅為天然UOx的1/250，抗PLP抗體幾乎不可檢測。而且在三次給藥后，PEG-UOx半衰期縮短至首次的40%，而UOx-PLP藥代動力學(xué)參數(shù)保持穩(wěn)定。更重要的是，交叉給藥實(shí)驗(yàn)表明對已產(chǎn)生高滴度抗UOx和抗PEG抗體的實(shí)驗(yàn)動物，UOx-PLP仍能維持較好的藥代動力學(xué)，為PEG治療失敗的患者提供額外選擇。
針對高尿酸血癥與痛風(fēng)這一嚴(yán)峻的臨床現(xiàn)狀，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了擬人化高尿酸血癥小鼠動物模型進(jìn)行了五次連續(xù)尿酸酶給藥實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，UOx-PLP組小鼠的血尿酸水平在給藥后顯著降低，并且五次給藥后療效無明顯衰減，血尿酸水平仍低于治療閾值；此外，UOx-PLP在小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)特征穩(wěn)定，半衰期較長，能夠持續(xù)發(fā)揮降低尿酸的作用。相比之下，PEG-UOx組藥物在第三次后即出現(xiàn)明顯的療效下降，且療效下降與其血液中抗藥抗體增加在時(shí)間上高度一致。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果不僅證明了UOx-PLP在治療高尿酸血癥方面的優(yōu)越性，還為該新型蛋白修飾方法的臨床應(yīng)用提供了有力的支持。
研究人員表示，UOx-PLP的成功開發(fā)為未來高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療提供了新的方向和思路。UOx-PLP的簡單制備工藝（一步法，5分鐘完成）、優(yōu)異穩(wěn)定性、安全性、低免疫原性、高酶活性為其臨床轉(zhuǎn)化奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。此外，該研究還為其他治療性蛋白，尤其是酶類藥物的開發(fā)提供了重要的參考和借鑒，有望推動ERT的快速發(fā)展。未來，研究團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步優(yōu)化UOx-PLP的制備工藝和性能，加快其臨床轉(zhuǎn)化進(jìn)程，期待為患者帶來福音。
北京大學(xué)呂華教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院羅小舟研究員、國家納米科學(xué)中心楊雨荷研究員為本文共同通訊作者。北京大學(xué)博士研究生趙銳馳、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院張洋銘助理研究員為論文的共同第一作者。該項(xiàng)研究成果獲得國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、北京市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、深圳市科技重大專項(xiàng)、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院以及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院等項(xiàng)目的資助。
圖1?文章上線截圖
圖2?“原位接枝聚合”技術(shù)示意圖
圖3?UOx-PLP治療高尿酸血癥的優(yōu)越性
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