腸道菌群的多樣性深刻影響著人類健康，其失調(diào)已被證明與糖尿病、阿爾茨海默癥等多種代謝性疾病密切相關(guān)。然而，腸道微生物的復(fù)雜性與個體差異性給傳統(tǒng)研究方法帶來了巨大挑戰(zhàn)，使得精準(zhǔn)解讀和調(diào)控腸道微生物成為科學(xué)研究的前沿課題。近年來，基因組規(guī)模代謝模型（Genome-scale metabolic model,GEM）作為一種包含基因組、生化和生理數(shù)據(jù)的數(shù)學(xué)工具，為預(yù)測微生物代謝活性提供了可能性。然而，單一GEM僅能對單一菌株的代謝能力進(jìn)行表征。為了更全面和系統(tǒng)地研究微生物群落，通過整合多種單一菌株模型和宏基因組數(shù)據(jù)構(gòu)建群落水平模型（Community-level GEM,Co-GEM），可以預(yù)測不同菌株之間的相互作用及群落整體代謝能力，揭示不同物種在群落中的功能角色以及與宿主疾病之間的潛在機制，并在指導(dǎo)設(shè)計合成微生物群落實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療和個性化飲食等領(lǐng)域展現(xiàn)了廣闊的應(yīng)用潛力。
近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院陳禹課題組與查爾姆斯理工大學(xué)Jens Nielsen教授合作，在Current Opinion in Biotechnology期刊發(fā)表綜述文章“Personalized gut microbial community modeling by leveraging genome-scale metabolic models and metagenomics”。陳禹研究員和Jens Nielsen教授為文章的共同通訊作者，研究助理李龍濤為第一作者。該工作獲得了國家重點研發(fā)計劃及深圳合成生物學(xué)創(chuàng)新研究院的支持。
文章首先回顧了近些年GEM相關(guān)資源與建模工具（如AGORA2，CarveMe等）及其在腸道微生物研究中的應(yīng)用，然后介紹了構(gòu)建個性化人類腸道Co-GEM的兩種主流策略 （圖1）：一是通過宏基因組中獲得的微生物分類信息與已有的多個菌株的GEM資源整合構(gòu)建Co-GEM；二是直接利用宏基因組測序數(shù)據(jù)構(gòu)建GEM并結(jié)合環(huán)境中微生物分類信息來構(gòu)建Co-GEM。
基于宏基因組數(shù)據(jù)構(gòu)建個性化腸道微生物Co-GEM的策略
最后，文章總結(jié)了該領(lǐng)域的挑戰(zhàn)與展望。首要挑戰(zhàn)便是不同數(shù)據(jù)庫與GEM資源之間的標(biāo)準(zhǔn)化，目前不同GEM和數(shù)據(jù)庫之間的代謝物、反應(yīng)等關(guān)鍵信息存在多種不同的格式和命名規(guī)則。單一模型的性能是群落建模的基礎(chǔ)，基于先驗知識對GEM進(jìn)行多約束（比如酶動力學(xué)參數(shù)，蛋白限制等）的整合至關(guān)重要。例如，最新的GECKO 3.0工具通過構(gòu)建酶約束模型顯著提升了模型的預(yù)測能力，有望運用于腸道微生物模型構(gòu)建。此外，新的“泛”模型構(gòu)建方法，比如MIGRENE和Pan-draft等，使得構(gòu)建個性化腸道Co-GEM成為了可能；而多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合以及機器學(xué)習(xí)和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)方法也能夠進(jìn)一步提升模型性能。隨著新方法的不斷涌現(xiàn)并應(yīng)用在提高Co-GEM的性能上，相信在不久的將來，將能從腸道微生物的角度為人類健康與疾病提供更深入的見解。
PI和課題組簡介
陳禹，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員，博士生導(dǎo)師。近五年代表性成果發(fā)表于Nature Protocols、PNAS、Molecular Systems Biology等期刊。目前主持國家高層次人才項目、國家重點研發(fā)計劃“合成生物學(xué)”重點專項和深圳市醫(yī)學(xué)研究專項資金項目。陳禹課題組從事系統(tǒng)生物學(xué)和合成生物學(xué)研究，致力于整合“干”“濕”技術(shù)定量解析代謝調(diào)控機制，提高生物系統(tǒng)理性設(shè)計能力。
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