近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院與美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)合作在Nature Communications雜志發(fā)表了題為Defining ortholog-specific UHRF1 inhibition by STELLA for cancer therapy的研究成果。該研究在對(duì)UHRF1結(jié)構(gòu)域-功能研究基礎(chǔ)上（Cancer Cell,2019），揭示了多能性調(diào)節(jié)蛋白STELLA對(duì)UHRF1功能抑制的物種特異性與分子機(jī)制，進(jìn)而發(fā)展了基于mRNA的UHRF1抑制劑，可有效逆轉(zhuǎn)DNA甲基化異常并發(fā)揮抗實(shí)體瘤活性。
研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與小鼠STELLA蛋白（mSTELLA）對(duì)UHRF1的強(qiáng)抑制活性不同，人源STELLA蛋白（hSTELLA）幾乎無(wú)法阻斷UHRF1與染色體結(jié)合，以及誘導(dǎo)UHRF1的細(xì)胞核輸出。因此，hSTELLA?的UHRF1抑制活性和DNA去甲基化功能明顯弱于mSTELLA。研究人員進(jìn)一步揭示，STELLA蛋白C端的低保守區(qū)域與UHRF1的不同結(jié)合模式，可能是介導(dǎo)物種間功能差異的關(guān)鍵因素?；诖?，研究團(tuán)隊(duì)利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）介導(dǎo)的mRNA遞送系統(tǒng)，并結(jié)合體內(nèi)/外功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)：遞送編碼mSTELLA “L”型結(jié)合構(gòu)象的mRNA，可顯著降低腫瘤特異性DNA高甲基化，并通過(guò)“表觀遺傳記憶效應(yīng) (epigenetic memory effects)”實(shí)現(xiàn)對(duì)實(shí)體腫瘤的持久抑制，而編碼hSTELLA “l(fā)ong α-helix”構(gòu)象的mRNA則沒(méi)有此活性。
UHRF1的功能異常與異常譜系分化及多種惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)，是腫瘤治療的重要潛在靶標(biāo)。盡管UHRF1抑制劑的發(fā)現(xiàn)已成為制藥工業(yè)界和學(xué)術(shù)界的研究熱點(diǎn)，目前尚無(wú)有明確DNA去甲基化活性的特異性抑制劑。該研究不僅為基于mRNA的DNA去甲基化藥物研發(fā)奠定基礎(chǔ)，還為模擬mSTELLA作用模式的UHRF1小分子抑制劑發(fā)現(xiàn)提供參照。
廣州健康院白文靜博士、徐進(jìn)新研究員、顧文彬博士、王丹陽(yáng)博士和約翰霍普金斯大學(xué)Ying?Cui為本論文共同第一作者。廣州健康院孔祥謙研究員、劉勁松研究員和美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)Stephen Baylin教授為本論文共同通訊作者。該研究得到了廣州健康院巫林平研究員和中國(guó)科學(xué)院上海藥物所羅成研究員的大力幫助，以及國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院和廣東省人才項(xiàng)目、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和廣州健康院自主部署項(xiàng)目等資助。
圖?揭示mSTELLA和hSTELLA對(duì)UHRF1功能抑制差異的分子基礎(chǔ)，發(fā)展UHRF1靶向干預(yù)和DNA去甲基化新策略
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