近日，中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院朱強/羅爽課題組通過密度泛函理論（DFT）輔助，實現了鈀催化吲哚芳基異腈的C-H亞胺基環(huán)化反應，對映選擇性地合成了多種稠環(huán)吲哚骨架的阻轉異構體。相關研究成果以“DFT-Assisted Atroposelective Construction of Indole-Fused N-Heteroaromatic Frameworks through Palladium-Catalyzed C-H Imidoylation”為題，發(fā)表在國際催化期刊ACS Catalysis上。(ACS Catal.2025,15,255–264)
“阻轉異構體（Atropisomer）”是指由于空間位阻或電子效應導致的單鍵旋轉受阻的構象，表現出與其他立體生成元素相似的對映體特征。軸手性雙（雜）芳基作為一種重要的阻轉異構體，廣泛存在于生物活性化合物中，并在不對稱催化和功能材料領域具有重要應用。近年來，不對稱合成雙（雜）芳基阻轉異構體方面取得了顯著進展。在各種策略中，借助過渡金屬催化的芳基C-H鍵直接官能化，已被認為是將自由旋轉的雙（雜）芳基轉化為旋轉受限阻轉異構體的有效手段。然而，前手性雙（雜）芳基通常需要導向基團，這在一定程度上限制了那些能提供空間位阻的取代基的多樣性。
團隊在實驗前首先利用DFT計算來解決芳基異腈手性控制相關的問題。核心問題在于中間體的異構化速率與還原消除速率接近，導致產物缺乏立體選擇性。解決問題的關鍵，是擴大差向異構化與還原消除之間的速率差異，使中間體在還原消除過程中表現出顯著的立體選擇性。研究結果表明，當取代基為OTMS時，產物的立體選擇性能得到有效控制。由于底物種類繁多以及合成過程復雜，DFT的提前預測顯著提高了整體效率并減少了實驗工作量。
綜上，朱強/羅爽課題組發(fā)展了對映選擇性地合成多種稠環(huán)吲哚骨架的阻轉異構體的新方法。包括C-C和C-N手性軸的異構體均能有效合成。更重要的是證明了DFT計算在輔助不對稱反應設計和提升對映選擇性方面的可靠性，為未來化學合成領域相關研究提供了新的思路和方法。
該論文的第一作者是2024屆博士畢業(yè)生王希龍，通訊作者是朱強研究員、羅爽研究員、羅宇博士和南寧師范大學黃俊副教授。徐家麗同學（南寧師范大學聯(lián)合培養(yǎng)）和王垣予同學也參與了該課題的研究工作。該研究得到了國家自然科學基金、廣東省自然科學基金、廣西自然科學基金等項目的支持。
圖1?DFT輔助的鈀催化對映選擇性C-H鍵亞胺基環(huán)化反應
圖2?通過DFT計算篩選模板底物
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