近日，中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院陳奇研究組在Journal of Genetics and Genomics上發(fā)表研究論文ATN-161 alleviates caerulein-induced pancreatitis，闡明了血管內(nèi)皮細(xì)胞在胰腺炎中的疾病譜系，并據(jù)此發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞受體Integrin-α5的抑制劑ATN-161在胰腺炎治療中的重要作用。
胰腺炎（pancreatitis）是最常見的胃腸道疾病，每年全球患者高達(dá)700萬(wàn)-900萬(wàn)，在重癥患者中有極高的致死率，并可能誘發(fā)更為致命的胰腺導(dǎo)管腺癌。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)2018年因胰腺炎入院患者高達(dá)30萬(wàn)，治療耗資近80億美元。然而，目前對(duì)胰腺炎的治療主要以靜脈輸液、感染預(yù)防和疼痛管理為主，亟需靶向性藥物用于胰腺炎的治療。
在這項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)利用經(jīng)典的雨蛙素胰腺炎動(dòng)物模型，對(duì)胰腺炎發(fā)病過程中的胰腺血管內(nèi)皮細(xì)胞、腺泡和導(dǎo)管等細(xì)胞進(jìn)行了多時(shí)間點(diǎn)的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組病理性譜系分析。發(fā)現(xiàn)胰腺炎顯著改變了胰腺內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組性質(zhì)，而胰腺內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞的病理譜系狀態(tài)與胰腺炎的發(fā)展和恢復(fù)過程一致。在胰腺中，導(dǎo)管上皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密并行，而胰腺炎的病變伴隨異常的血管增生。
進(jìn)一步分析表明，導(dǎo)管上皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞存在緊密的細(xì)胞間互作，胰腺炎會(huì)誘發(fā)CK19陽(yáng)性類導(dǎo)管細(xì)胞過量分泌Spp-1，靶向內(nèi)皮細(xì)胞上的受體Integrin-α5。利用Integrin-α5的抑制劑ATN-161，能夠顯著抑制胰腺炎發(fā)病過程中的病理現(xiàn)象，包括腺泡-導(dǎo)管化生和病理性血管新生，并促進(jìn)導(dǎo)管上皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間互作的重建。ATN-161的藥物處理譜系分析顯示，該藥物處理顯著恢復(fù)了內(nèi)皮、腺泡和導(dǎo)管等細(xì)胞的譜系狀態(tài)。ATN-161在一期臨床實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出明顯的安全性，因此該藥物及其相關(guān)修飾物極可能為胰腺炎的治療提供新方案。
這項(xiàng)工作主要在中國(guó)科學(xué)院廣州健康院開展，相應(yīng)成果已申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利。陳奇研究組的研究生高榮榮、馬蘭躍、陳建偉和王鈺翔為該論文的共同第一作者。陳奇研究員和華南理工大學(xué)的劉陽(yáng)教授為共同通訊作者。相關(guān)工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、教育部中央高?？蒲许?xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院、國(guó)家自然科學(xué)基金委、廣東省科技廳等項(xiàng)目的資助，中國(guó)科學(xué)院廣州健康院分析測(cè)試中心和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供技術(shù)支持。
胰腺炎和ATN-161病理與藥物譜系分析總結(jié)的工作模型
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