深圳先進(jìn)院：過繼細(xì)胞療法的挑戰(zhàn)和新技術(shù)

　　近日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院醫(yī)藥所萬曉春研究員團(tuán)隊(duì)在國際知名學(xué)術(shù)期刊Journal of Hematology & Oncology（IF=28.5）在線發(fā)表了綜述文章Challenges and new technologies in adoptive cell therapy。文章對現(xiàn)有的過繼免疫細(xì)胞療法（TIL、TCR-T、CAR-T、CAR-NK以及CAR-M等）在腫瘤治療領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀以及相關(guān)基因轉(zhuǎn)導(dǎo)技術(shù)的發(fā)展情況進(jìn)行了探討，重點(diǎn)介紹了這些療法的優(yōu)勢與挑戰(zhàn)、潛在的解決方案和相關(guān)的基礎(chǔ)/臨床研究進(jìn)展，并對未來如何增強(qiáng)這些過繼免疫細(xì)胞療法的臨床療效進(jìn)行了展望。深圳先進(jìn)院博士生張鵬超為本文第一作者，深圳先進(jìn)院萬曉春研究員和章桂忠副研究員為本文共同通訊作者。      

　　癌癥是人類健康的“頭號殺手”，每年奪取近千萬人的生命。近年來，過繼細(xì)胞療法(Adoptive Cell Therapy, ACT)，特別是CAR-T療法，已經(jīng)徹底改變了癌癥治療格局，因而備受學(xué)術(shù)界專業(yè)人士和社會媒體的關(guān)注。與傳統(tǒng)的化療藥物不同，ACT是一種使用“活藥”的生物治療策略：病人的免疫細(xì)胞被收集，擴(kuò)增并在體外進(jìn)行工程改造，然后重新注入患者體內(nèi)；這些被改造的免疫細(xì)胞就像是訓(xùn)練有素的特種兵，可以在體內(nèi)長時(shí)間追蹤、殺傷癌細(xì)胞。截至目前，已經(jīng)有8款CAR-T細(xì)胞療法獲批用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療，取得了革命性的突破。盡管如此，CAR-T細(xì)胞療法對實(shí)體瘤的治療效果卻未能讓人滿意，因此，在實(shí)體瘤治療研究領(lǐng)域，其他ACT，比如TIL、TCR-T、CAR-NK、CAR-M、CAR-γδT和CAR-NKT療法，由于它們獨(dú)有的一些優(yōu)勢而備受關(guān)注，目前正被廣泛的研究和開發(fā)利用（圖1），獲得了一些積極的成果。  　  

　　盡管這些ACT為實(shí)體瘤治療帶來了新的希望，但它們單獨(dú)使用時(shí)的療效很難預(yù)測。血液系統(tǒng)的癌細(xì)胞是分散在血液循環(huán)中的，過繼回輸?shù)?/font>CAR-T細(xì)胞可以在血液循環(huán)中直接面對癌細(xì)胞，其單兵作戰(zhàn)能力可以充分發(fā)揮。然而，與血液瘤不同，實(shí)體瘤更像是有組織且布滿陷阱的恐怖基地。CAR-T細(xì)胞或其他過繼回輸?shù)拿庖呒?xì)胞盡管有以一當(dāng)十的能力，但它們一方面很難滲透到癌組織中，另一方面，即使進(jìn)入癌組織中需要面對數(shù)倍于己的癌細(xì)胞以及不利于其生存的營養(yǎng)、代謝微環(huán)境的挑戰(zhàn)，也是勢單力孤，難以發(fā)揮預(yù)期的效果。因此，未來的ACT一方面應(yīng)該進(jìn)一步通過工程化或組合策略增強(qiáng)免疫細(xì)胞的單兵作戰(zhàn)能力，特別是滲透癌組織、拮抗腫瘤微環(huán)境抑制的能力，另一方面應(yīng)該考慮免疫反應(yīng)的系統(tǒng)性和協(xié)調(diào)機(jī)制，通過不同類型免疫細(xì)胞之間天然存在的優(yōu)勢互補(bǔ)特性構(gòu)建組合治療策略，從而增強(qiáng)ACT對實(shí)體瘤的控制能力（圖2）。